Muchos años después de su última aventura, el cazafortunas jubilado, Nathan Drake, es obligado a regresar al mundo de ladrones. Con riesgos mucho más personales, Drake comienza un viaje por el mundo en busca de una conspiración histórica detrás de un tesoro de pirata legendario. Su mayor aventura pondrá a prueba sus límites físicos, su poder de decisión, y por último aquello que es capaz de sacrificar para salvar a las personas que ama.